นายอุดมเดช ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรครั้งแรกในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร พ.ศ. 2535/1 สังกัดพรรคพลังธรรม ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 ได้ย้ายมาสมัครในสังกัดพรรคไทยรักไทย พรรคพลังประชาชน และพรรคเพื่อไทยตามลำดับ

อุดมเดช รัตนเสถียร เป็นหนึ่งในสมาชิกกลุ่ม 16[3]

นอกจากนี้ยังเคยดำรงตำแหน่งทางการเมืองหลายตำแหน่ง อาทิ ผู้ช่วยเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงคมนาคม พ.ศ. 2536 - พ.ศ. 2537 ผู้ช่วยเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทย พ.ศ. 2537 - พ.ศ. 2538 เลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ. 2544 - พ.ศ. 2548 และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการพัฒนาสังคมและความมั่นคงของมนุษย์ พ.ศ. 2551[4]

ต่อมาในรัฐบาลยิ่งลักษณ์ ชินวัตร ได้รับแต่งตั้งเป็นประธานคณะกรรมการประสานงานพรรคร่วมรัฐบาล (วิปรัฐบาล) และได้ลาออกในวันที่ 9 มกราคม พ.ศ. 2556[5]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 25[6]

หลังรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2557 วันที่ 8 กันยายน พ.ศ. 2559 คณะกรรมการป้องกันและปราบปรามการทุจริตแห่งชาติ มีมติให้ดำเนินคดีอาญาต่อเขา เนื่องจากไม่ตรวจทานร่างรัฐธรรมนูญ [7]

ในวันที่ 4 พฤศจิกายน พ.ศ. 2559 สภานิติบัญญัติแห่งชาติลงมติถอดถอนเขาออกจากตำแหน่งส่งผลให้เขา ถูกห้ามดำรงตำแหน่งทางการเมืองและทางราชการ เป็นเวลา 5 ปี [8]